專科嚴選 證據醫學

第一篇有關魚油的研究從1970年代開始，到現在為止已經累積發表超過15000篇醫學研究了。

你需要知道的是：

1. 目前魚油最確定的效果是『降低三酸甘油脂』，並且已經有魚油的藥品上市。
2. 如果你年輕、很健康、常吃魚，那你不一定需要吃魚油。
3. 如果你有三高、心臟病、腦中風，那建議你可以考慮吃，因為研究顯示可能可以降低再次心臟病或腦中風發作的風險。而且就算再次發作了，也可以降低死亡率。
4. 目前研究認為魚油中的EPA保養效果較好，而且最好選擇80%以上的濃度，劑量至少1000mg。
5. 至於其他的保養效果，例如關節炎、乾眼症、憂鬱症等都屬於魚油的附加價值，可參考其他文章。
6. 生病一定要吃藥看醫生，保健食品只是輔助，千萬不能本末倒置。

臨床建議強度(GRADE)：輔助效果佳

以下為醫學專業內容，自美國國家衛生研究院(NIH)網站節錄這50年來的魚油相關研究，有興趣者歡迎往下閱讀：

心血管疾病與心血管疾病危險因子

許多研究評估了 Omega-3（主要是 EPA 和 DHA）對 CVD 和 CVD 風險因子（例如高血壓和血脂升高）的影響。人們產生這種興趣的原因是 20 世紀 70 年代的一項流行病學研究，該研究發現格陵蘭因紐特人和其他以魚類為食的人群（如日本）的心肌梗塞和其他冠狀動脈事件的發生率較低 [ 1 ]。觀察性研究的結果與這些發現一致，一些系統性回顧和統合分析表明，食用更多魚類、飲食或血漿中 Omega-3 脂肪酸含量更高與降低心臟衰竭、冠心病和致命冠心病的風險相關[ 2，3 ]。

初步臨床研究

1989 年飲食與再梗塞試驗、1999 年開放標籤 GISSI-Prevenzione 試驗及其他試驗的臨床試驗數據支持以下假設：長鏈 ω-3 脂肪酸可降低心臟對心律不整的敏感性、降低三酸甘油酯水平、降低血壓並減少血小板聚集，從而預防心血管疾病 [ 4-9 ]。 1966 年至 2005 年間發表了一篇系統性綜述，納入了六項二級預防試驗和一項 Omega-3 補充劑的一級預防試驗，作者得出結論，攝入魚類和魚油補充劑中的長鏈 Omega-3 脂肪酸可降低全因死亡率、心臟性死亡、猝死和中風的發生率[ 4 ]。他們指出，二級預防的益處證據比一級預防更有力。

2007 年日本環保署脂質干預研究的結果支持了越來越多的證據，即長鏈 Omega-3 脂肪酸可以降低心臟病的風險，尤其是對於有冠狀動脈疾病史的人[ 10 ]。在這項研究中，18,645 名患有高膽固醇血症（總膽固醇至少為 251 mg/dL）且伴有或不伴有冠狀動脈疾病的患者接受了每天 1.8 克 EPA 加Statin類藥物或僅接受Statin類藥物治療。平均 4.6 年後，EPA 組發生的主要冠狀動脈事件比對照組少 19%。與對照組相比，EPA 組的不穩定型心絞痛和非致命性冠狀動脈事件的發生率也顯著降低，但心臟性猝死或冠狀動脈死亡率並未降低。

在對該研究中的一級預防亞組（無冠狀動脈疾病史的參與者）的分析中，EPA 補充劑對任何結果均無顯著影響。然而，對於二級預防亞組（有冠狀動脈疾病史的人），EPA 組的不穩定型心絞痛發生率降低了 28%，主要冠狀動脈事件發生率降低了 19%。對此研究數據進行單獨分析發現，補充 EPA 不會影響整體中風發生率，但確實使曾經中風的患者中風復發的風險降低了 20% [ 11 ]。

然而，隨後的幾項臨床試驗基本上沒有發現任何結果[ 12-14 ]。例如，2012 年透過初步甘精胰島素干預減少結果 (ORIGIN) 試驗包括 12,536 名患有糖尿病或糖尿病高風險且心血管事件高風險的患者。每天補充 1 克 Omega-3（375 毫克 DHA 和 465 毫克 EPA），持續約 6 年，可顯著降低三酸甘油酯水平，但與安慰劑相比，對心肌梗塞、中風或心血管原因死亡的風險沒有影響 [ 13 ]。同樣，在 2010 年的 Alpha Omega 試驗中，在 4837 名曾患過心肌梗死並正在接受抗高血壓、抗血栓和/或降脂藥物治療的老年男性和女性中，低劑量 EPA 和 DHA 補充劑（每日 150 毫克 DHA 和 226 毫克，以人造奶油形式提供）持續 40 個月，也未發現心血管事件的發生率有所降低。

最近的臨床試驗

2018 年的兩項試驗：維生素 D 和 OmegA-3 試驗 (VITAL) 和糖尿病心血管事件研究 (ASCEND) [ 15 , 16 ] ，讓科學家進一步了解了 Omega-3 對 CVD 一級預防的影響，包括對糖尿病患者的影響。兩項試驗均對相同的 1 克/天 Omega-3 配方（460 毫克 EPA 和 380 毫克 DHA）與安慰劑進行了比較，但針對的是不同的人群。 VITAL 包括 25,871 名 50 歲及以上的男性和 55 歲及以上的女性，他們之前沒有心臟病發作、中風或癌症病史，而 ASCEND 包括 15,480 名 40 歲及以上的患有糖尿病但沒有 CVD 證據的成年人。 VITAL 也對含有和不含 2,000 國際單位 (IU)/天維生素 D 的 Omega-3 補充劑進行了測試。

在 VITAL 研究中，經過中位數 5.3 年的時間，omega-3 補充劑並沒有顯著降低主要心血管事件（心肌梗塞、中風和心血管死亡）的發生率[ 16 ]。然而，服用 Omega-3 補充劑的參與者的心肌梗塞總發病率確實顯著降低了 28%（其中非裔美國人降低了 77%，每週食用少於 1.5 份魚的人降低了 40%）。服用補充劑的使用者發生致命性心肌梗塞、總冠心病和經皮冠狀動脈介入治療（一種擴張阻塞或狹窄冠狀動脈的手術）的機率也顯著降低。沒有觀察到中風或心血管原因死亡率的顯著下降。

ASCEND 也發現了類似的結果[ 15 ]。經過平均 7.4 年的隨訪，omega-3 補充劑並未顯著影響嚴重血管事件（非致命性心肌梗塞或中風、短暫性腦缺血發作和心血管死亡的綜合，不包括顱內出血）或血管重建的風險。然而，與安慰劑相比，補充 Omega-3 確實顯著降低了 19% 的心血管死亡風險。

2019 年透過二十碳五烯酸乙酯干預試驗 (REDUCE-IT) 減少心血管事件發現，Vascepa 具有顯著的 CVD 益處。 Vascepa 是一種高劑量的處方形式的 omega-3，含有以二十碳五烯酸乙酯 (IPE)（一種乙酯）形式存在的 EPA [ 17 ]。 REDUCE-IT 納入了 8,179 名 45 歲或以上患有心血管疾病的參與者，或 50 歲或以上患有糖尿病且至少有一項其他風險因素的參與者。儘管正在接受Statin類藥物治療，所有參與者的空腹三酸甘油酯水平仍為 135 至 499 mg/dL，LDL 膽固醇水平為 41 至 100 mg/dL。參與者每天接受 4 克 IPE 或礦物油安慰劑，平均治療時間為 4.9 年。 IPE 顯著降低了心血管事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風、冠狀動脈血運重建和不穩定型心絞痛的綜合）的發生率 25%。 IPE 也顯著降低了其他結果的發生率，包括心血管死亡率降低 20%，致命或非致命性中風降低 28%，致命或非致命性心肌梗塞降低 31%。

隨後在 2020 年進行了一項名為 STRENGTH（一項長期結果研究，旨在評估高三酸甘油脂血症的高心血管風險患者使用 Epanova 治療他汀類藥物殘留風險）的臨床試驗，發現 Epanova 沒有顯著的 CVD 益處。 Epanova 是一種高劑量的處方形式的 omega-3 脂肪酸，含有羧酸形式的 EPA 和 DHA（omega-3 CA）[18 ]。 STRENGTH 納入了來自 22 個國家的 13,078 名參與者（平均年齡 62.5 歲），他們患有高心血管風險，包括高三酸甘油酯血症、低 HDL 膽固醇、糖尿病和已確診的心血管疾病。參與者除了接受包括Statin類藥物在內的常規治療外，還接受每天 4 克 omega-3 CA 或玉米油安慰劑，預計試驗持續 4.5 年。然而，在參與者接受了約 3.5 年的中位治療後，試驗停止了，因為從 omega-3 CA 中獲益的可能性似乎很低，補充組的心房顫動發生率更高。 Omega-3 CA 並未顯著降低心血管死亡、心肌梗塞、中風、冠狀動脈血運重建或不穩定型心絞痛住院等綜合終點。

研究結果矛盾的可能原因

Omega-3 的形式、研究人群、背景膳食Omega-3 攝取量以及Statin類藥物和其他心臟保護療法的使用可能解釋了研究中一些相互矛盾的結果。此外，劑量可能在 Omega-3 補充劑能否帶來顯著益處方面起著重要作用 [ 19 ]。 REDUCE-IT 研究結果提示，對於患有 CVD 或 CVD 高風險族群，每日高劑量 IPE（4g）是Statin類藥物治療的有效輔助手段[ 17 ]。許多關於 omega-3 膳食補充劑的研究中使用的 1 克每日劑量可能會影響某些 CVD 途徑[ 19 ]，但在多項試驗中對主要結果沒有顯著影響[ 13 , 15 , 16 ]。

最近的評論和薈萃分析

2019 年的一項系統性回顧與統合分析納入了 13 項試驗，包括 ASCEND、VITAL 和 REDUCE-IT（但不包括 STRENGTH），共有 127,477 名參與者[20 ]。 Omega-3 劑量範圍為 0.376 至 4 克/天，平均治療時間為 5 年。發現Omega-3 補充劑可降低心肌梗塞、冠心病死亡、總冠心病、心血管疾病死亡和總心血管疾病的風險，且其效果似乎與劑量有關。但在致命性和非致命性中風的風險之間沒有顯著關聯。不過在REDUCE-IT 中EPA顯著降低了中風的風險[ 17 ]，這表明可能需要更高劑量的Omega-3（4 克/天）才能影響這一結果。

2020 年的一項 Cochrane 評估納入了 1968 年至 2019 年間發表的 86 項隨機對照試驗，發現在總共 162,796 名參與者中，每天攝入 0.5 克至 5 克以上的長鏈 ω-3 脂肪酸，持續 12 至 88 個月，使心冠三酸甘油酯率降低 15 至 88 個月，並降低心血管疾病。[21 ]。然而，這些補充劑不會影響全因死亡率、心血管事件、中風或心律不整。幾項早期統合分析和系統性回顧的作者，以及美國醫療保健研究和品質機構 (AHRQ) 2016 年的一份報告得出結論， omega-3 補充劑似乎並不能顯著降低大多數心血管事件的風險 [ 22-24 , 25-36 ]。然而，其中許多分析[22-24、30-35 ]確實發現Omega-3 可以降低心臟死亡的風險。

美國心臟協會的建議

2017 年至 2019 年間，美國心臟協會 (AHA) 發布了三份關於 omega-3 脂肪酸的科學諮詢[ 37-39 ] 。這三份建議都建議每週吃一到兩份海鮮，以降低充血性心臟衰竭、冠心病、缺血性中風和心因性猝死的風險，尤其是當海鮮取代不太健康的食物時[ 37 ]。對於患有冠心病的人，例如最近發生過心肌梗塞的人，AHA 建議每天攝入約 1 克 EPA 加 DHA，最好來自油性魚類；不過，也可以在醫生的指導下考慮服用補充劑[ 38 ]。 AHA 不建議心血管疾病風險不高的人服用 Omega-3 補充劑。

為了控制高三酸甘油酯水平，AHA 得出結論，每天 4 克處方 ω-3 脂肪酸（含有 EPA 加 DHA 或僅含有 EPA）單獨使用或作為其他降血脂藥物的輔助用藥，可以降低三酸甘油酯水平 [ 39 ]。雖然這項發現與高劑量處方 Omega-3 有關，但早期對 58 項試驗的分析也揭示了低劑量飲食和補充 Omega-3 攝取量與三酸甘油酯水平之間的劑量反應關係[ 40 ]。每天每增加 1 克 Omega-3，三酸甘油酯水平就會降低 5.9 毫克/分升，對於基線三酸甘油酯水平較高的人群，效果更為顯著。

關於 Omega-3 和心血管疾病的結論

總體而言，研究表明，作為均衡飲食的一部分，食用魚類和其他類型的海鮮可以促進心臟健康，尤其是當用海鮮代替不太健康的食物時。魚油和其他Omega-3 補充劑可降低三酸甘油酯水平，並可能減少某些心血管終點的風險，尤其是對於飲食中歐米伽 3 攝取量較低的人。有證據表明，對於患有冠心病的人來說，補充 Omega-3 的保護作用比對健康人更強。

2004 年，FDA 批准了含有 EPA 和 DHA 的常規食品和膳食補充劑的合格健康聲明[41]。該健康聲明指出，「支持性但非結論性的研究表明，攝入含EPA和DHA的Omega-3脂肪酸可以降低患冠心病的風險。」 FDA 還規定，膳食補充劑的標籤建議的 EPA 和 DHA 的每日攝入量不應超過 2 克 。

參考文獻

1. Harris WS. Omega-3 fatty acids. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds. Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. London and New York: Informa Healthcare; 2010:577-86.
2. Djousse L, Akinkuolie AO, Wu JH, Ding EL, Gaziano JM. Fish consumption, omega-3 fatty acids and risk of heart failure: a meta-analysis. Clin Nutr 2012;31:846-53.
3. Del Gobbo LC, Imamura F, Aslibekyan S, Marklund M, Virtanen JK, Wennberg M, et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acid biomarkers and coronary heart disease: pooling project of 19 cohort studies. JAMA Intern Med 2016;176:1155-66
4. Wang C, Harris WS, Chung M, Lichtenstein AH, Balk EM, Kupelnick B, et al. n-3 Fatty acids from fish or fish-oil supplements, but not alpha-linolenic acid, benefit cardiovascular disease outcomes in primary- and secondary-prevention studies: a systematic review. Am J Clin Nutr 2006;84:5-17.
5. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ, American Heart Association. Nutrition C. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation 2002;106:2747-57.
6. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, Rogers S, Holliday RM, Sweetnam PM, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: Diet and Reinfarction Trial (DART). Lancet 1989;2:757-61.
7. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet 1999;354:447-55.
8. Marchioli R, Barzi F, Bomba E, Chieffo C, Di Gregorio D, Di Mascio R, et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002;105:1897-903.
9. Morris MC, Sacks F, Rosner B. Does fish oil lower blood pressure? A meta-analysis of controlled trials. Circulation 1993;88:523-33.
10. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369:1090-8
11. Tanaka K, Ishikawa Y, Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Saito Y, et al. Reduction in the recurrence of stroke by eicosapentaenoic acid for hypercholesterolemic patients: subanalysis of the JELIS trial. Stroke 2008;39:2052-8
12. Risk and Prevention Study Collaborative Group, Roncaglioni MC, Tombesi M, Avanzini F, Barlera S, Caimi V, Longoni P, Marzona I, Milani V, Silletta MG, Tognoni G, Marchioli R. n-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular risk factors. N Engl J Med. 2013 May 9;368(19):1800-8.
13. ORIGIN Trial Investigators, Bosch J, Gerstein HC, Dagenais GR, Diaz R, Dyal L, et al. n-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med 2012;367:309-18.
14. Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM, Alpha Omega Trial Group. n-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med 2010;363:2015-26.
15. Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, Stevens W, Buck G, et al.; ASCEND Study Collaborative Group. Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus.N Engl J Med 2018;379:1540-50.
16. Manson JE, Cook NR, Lee I-M, Christen W, Bassuk SS, Mora S, et al. Marine n-3 fatty acids and prevention of cardiovascular disease and cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 10.
17. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, et al; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
18. Nicholls SJ, Lincoff M, Garcia M, Dash D, Ballantyne CM, Barter PJ, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk. The STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020;324:2268-80. 
19. Kris-Etherton PM, Richter CK, Bowen KJ, Skulas-Ray AC, Jackson KH, et al. Recent clinical trials shed new light on the cardiovascular benefits of omega-3 fatty acids. Methodist Debakey Cardiovasc J 2019;15:171-8. 
20. Hu Y, Hu FB, Manson JE. Marine omega-3 supplementation and cardiovascular disease: an updated meta-analysis of 13 randomized controlled trials involving 127 477 participants. J Am Heart Assoc 2019;8:e013543
21. Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, Biswas P, Thorpe GC, et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020;3:CD003177.
22. Weylandt KH, Serini S, Chen YQ, Su HM, Lim K, Cittadini A, et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids: the way forward in times of mixed evidence. Biomed Res Int 2015;2015:143109.
23. Trikalinos TA, Lee J, Moorthy D, Yu WW, Lau J, Lichtenstein AH, et al. Effects of eicosapentanoic acid and docosahexanoic acid on mortality across diverse settings: systematic review and meta-analysis of randomized trials and prospective cohorts. Nutritional Resaerch Series vol. 4. In. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2012.
24. Wen YT, Dai JH, Gao Q. Effects of omega-3 fatty acid on major cardiovascular events and mortality in patients with coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014;24:470-5. 
25. Aung T, Halsey J, Kromhout D, Gerstein HC, Marchioli R, Tavazzi L, Geleijnse JM, Rauch B, Ness A, Galan P, Chew EY, Bosch J, Collins R, Lewington S, Armitage J, Clarke R; Omega-3 Treatment Trialists’ Collaboration. Associations of omega-3 fatty acid supplement use with cardiovascular disease risks: Meta-analysis of 10 trials involving 77 917 individuals. JAMA Cardiol 2018;3:225-34.
26. Chowdhury R, Warnakula S, Kunutsor S, Crowe F, Ward HA, Johnson L, et al. Association of dietary, circulating, and supplement fatty acids with coronary risk: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2014;160:398-406.
27. Kwak SM, Myung SK, Lee YJ, Seo HG, Korean Meta-analysis Study G. Efficacy of omega-3 fatty acid supplements (eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid) in the secondary prevention of cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:686-94.
28. Chowdhury R, Stevens S, Gorman D, Pan A, Warnakula S, Chowdhury S, et al. Association between fish consumption, long chain omega 3 fatty acids, and risk of cerebrovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012;345:e6698.
29. Agency for Healthcare Research and Quality. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: an updated systematic review. 2016.
30. Casula M, Soranna D, Catapano AL, Corrao G. Long-term effect of high dose omega-3 fatty acid supplementation for secondary prevention of cardiovascular outcomes: A meta-analysis of randomized, placebo controlled trials [corrected]. Atheroscler Suppl 2013;14:243-51.
31. Delgado-Lista J, Perez-Martinez P, Lopez-Miranda J, Perez-Jimenez F. Long chain omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: a systematic review. Br J Nutr 2012;107 Suppl 2:S201-13.
32. Kotwal S, Jun M, Sullivan D, Perkovic V, Neal B. Omega 3 fatty acids and cardiovascular outcomes: systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:808-18.
33. Leon H, Shibata MC, Sivakumaran S, Dorgan M, Chatterley T, Tsuyuki RT. Effect of fish oil on arrhythmias and mortality: systematic review. BMJ 2008;337:a2931.
34. Marik PE, Varon J. Omega-3 dietary supplements and the risk of cardiovascular events: a systematic review. Clin Cardiol 2009;32:365-72.
35. Rizos EC, Ntzani EE, Bika E, Kostapanos MS, Elisaf MS. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2012;308:1024-33.
36. Zhao YT, Chen Q, Sun YX, Li XB, Zhang P, Xu Y, et al. Prevention of sudden cardiac death with omega-3 fatty acids in patients with coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Med 2009;41:301-10.
37. Rimm EB, Appel LJ, Chiuve SE, Djoussé L, Engler MB, et al.; American Heart Association Nutrition Committee of the Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Epidemiology and Prevention; Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and Council on Clinical Cardiology. Seafood long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association. Circulation 2018;138:e35-e47. 
38. Siscovick DS, Barringer TA, Fretts AM, Wu JH, Lichtenstein AH, et al.; American Heart Association Nutrition Committee of the Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Epidemiology and Prevention; Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and Council on Clinical Cardiology. Omega-3 polyunsaturated fatty acid (fish oil) supplementation and the prevention of clinical cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association. Circulation 2017;135:e867-84. 
39. Skulas-Ray AC, Wilson PWF, Harris WS, Brinton EA, Kris-Etherton PM, et al.; American Heart Association Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and Council on Clinical Cardiology. Omega-3 fatty acids for the management of hypertriglyceridemia: a science advisory from the American Heart Association. Circulation 2019;140:e673-91. 
40. Mozaffarian D, Wu JH. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: effects on risk factors, molecular pathways, and clinical events. J Am Coll Cardiol 2011;58:2047-67.
41. U.S. Food and Drug Administration. Summary of qualified health claims subject to enforcement discretion. 2014.